سرمی واسپین به طور قابل توجهی زمانی که این موش ها هیپرگلیسمی(قند خون بالا) شدید دارند، کاهش خواهد یافت. در عوض، درمان با انسولین و Thiazolidinediones (TZD) سطوح واسپین سرم را در موش های OLETF افزایش می دهد.
مطالعات تجربی در منطقه کنترل حک گذاری (ICR)^[8] موش پیشنهاد می کند که واسپین بافت محیطی را به عمل انسولین حساس می کند. موش های ICR چاقی را زمانی که از یک رژیم غذایی طبیعی تغذیه شده باشند، نشان نمی دهد؛ اما زمانی که آنها از رژیم غذایی غنی شده از لیپید (و سوکروز) تغذیه می شوند چاقی، هیپرانسولینمیا و هیپرگلیسمی را نشان می دهند، که این به سندروم متابولیک شباهت دارد. مدیریت واسپین نوترکیب (rh-vaspin) در این موش های چاق، هیپرانسولینمیک و هیپرگلیسمیک به طور معنی داری سطوح گلوکز را کاهش داده، ۱۲۰ دقیقه پس از تزریق داخل صفاقی گلوکز، سطوح انسولین تغییر نمی کند. این نتیجه حساسیت بافت های محیطی به عمل انسولین توسط واسپین را نشان می دهد، که این آدیپوکاین مقاومت به انسولین را در این موش های چاق کاهش می دهد. واسپین نوترکیب بیان لپتین، رزیستین و α-TNF را نیز سرکوب می کند؛ در حالی که بیان آدیپونکتین و منتقل کننده-۴ گلوکز را افزایش داده، نشان می دهد که مدیریت واسپین بیان ژن های ارتقاء مقاومت به انسولین را کاهش می دهد(۱۳).
بنابراین، به نظر می رسد که واسپین حساسیت به انسولین بافت های محیطی را توسط تنظیم بیان ژن بهبود می بخشد، در نتیجه واسپین یک آدیپوکاین جدید است که به سرپین تعلق دارد و به طور عمده در بافت چربی سفید احشایی بیان شده اما در سرم نیز موجود است. چاقی و مقاومت به انسولین هر دو بیان واسپین در بافت چربی احشایی و سطوح واسپین سرم را افزایش می دهند، در حالی که این بیان ژن به عنوان دیابت بدتر شده در موش ها کاهش یافته است. انسولین و TZD بیان واسپین در بافت چربی و سطح واسپین سرم را افزایش می دهند. این تنظیم مثبت سنتز واسپین ممکن است یک پاسخ جبرانی مخالف علیه عمل پروتئاز های شناخته نشده مشتق شده از بافت چربی یا دیگر بافت ها باشد که با عمل انسولین مخالفت می کند. بنابراین، تنظیم مثبت بیان واسپین یک مکانیسم دفاعی در برابر مقاومت به انسولین را تشکیل دهد. واسپین در موش بیان ژن های لپتین، رزیستین، و α- TNF را سرکوب کرده، که این عمل مقاومت بافت های محیطی به انسولین را افزایش می دهد، به علاوه، واسپین بیان منتقل کننده گلوکز-۴ و آدیپونکتین را افزایش داده و که این مقاومت به انسولین را بهبود می بخشد. این یافته ها پشتیبان فرضیه ای است که واسپین بیان ژن های مربوط به مقاومت به انسولین را به صورت منفی تنظیم کرد. و بیان آنها را به طور عمده در بافت چربی تعدیل می کند(۱۳).
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

۱-۶-۲- اعمال بیولوژیکی و سطوح واسپین در انسان
بیان mRNA واسپین در انسان های چاق به حجم بافت چربی مرتبط است، این در حالی است که mRNA واسپین در انسان های لاغر با تحمل گلوکز طبیعی قابل تشخیص نیست. یافته ها نشان می دهد که بیان mRNA واسپین در بافت چربی به یک شیوه ی خاص وابسته به انبار چربی تنظیم شده و می تواند یک پاسخ جبرانی مرتبط با چاقی، مقاومت به انسولین و دیابت شیرین نوع ۲ را نشان دهد(۵۵). بنابراین به نظر می رسد واسپین یک نشانگر جدید از چاقی و اختلال حساسیت به انسولین است. در حال حاضر، هیچ مدرک روشنی از یک ارتباط علیتی بین سطوح واسپین و تجمع چربی احشایی یا مقاومت به انسولین وجود ندارد(۵۶). با این حال، نشان داده شده که سطوح واسپین وابسته به–جنس است، زیرا در زنان سطوح واسپین، به طور قابل توجهی بالاتر از مردان می باشد(۵۷). زنان با تحمل گلوکز طبیعی، سطح واسپین به میزان ۵/۲ برابر بیشتر از مردان دارند. مطالعات اخیر نشان داده که سطح واسپین سرم، تنوع روزانه ای مرتبط با غذا نشان می دهد (۵۹)؛ به طوری که سطح واسپین سرم ۲-۱ ساعت پیش از غذا خوردن افزایش می یابد. سطح بالاتر واسپین نیز قبل از ناهار و کمترین میزان آن قبل از صبحانه مشاهده شده است. دو ساعت پس از خوردن یک وعده غذایی، سطح واسپین به تدریج به سطوح پیش از خوردن غذا کاهش خواهد یافت.
این تنوع روزانه غلظت واسپین سرم دقیقاً متقابل تغییرات گلوکز و انسولین می باشد. سطوح انسولین ۳/۸-۷/۴ بار در سی دقیقه پس از شروع خوردن غذا افزایش می یابد و به تدریج پس از خوردن یک وعده غذایی برای رسیدن به سطوح پیش از خوردن غذا قبل از وعده ی غذایی بعدی کاهش خواهد یافت. علاوه بر این، سطوح انسولین خون در هنگام خواب پایین باقی می ماند(۵۹).
مشاهده شده که غلظت واسپین سرم دقیقاً برعکس سطوح انسولین است(۵۹). در مقابل در تحقیقات دیگر؛ تجویز انسولین در موش های OLETF منجر به افزایش در سطوح واسپین سرم شده اما ترشح واسپین در کشت سلول های چربی را تحت تاثیر قرار نمی دهد، نشان می دهد که انسولین بیان ژن واسپین از طریق عمل مستقیم بر روی سلول های چربی را تنظیم نمی کند(۵۹).
۱-۶-۳- بیان واسپین در بافت چربی
اخیراً یک تغییر الگو از این تصور که بافت چربی فقط یک جایگاه ذخیره سازی انرژی است، به جایی که بافت چربی نقش فعال در هومئوستازی انرژی و فرایند های مختلف ایفا می کند رخ داده است(۶۰). نوع غالب بافت چربی، که معمولاً در پستانداران، چربی نامیده می شود، بافت چربی سفید است. نشان داده شده که mRNA واسپین در بافت چربی سفید موش های OLETF در اوج چاقی، افزایش وزن بدن و مقاومت به انسولین به شدت بیان شده است(۱۳). با این حال، بیان mRNA واسپین در موش های LETO لاغر که شش هفته سن دارند، و همچنین در بافت چربی زیرپوستی، قهوه ای و دیگر بافت های غیر چربی موش های OLETF، دیده نمی شود. این مشاهدات نشان می دهد که واسپین ممکن است اثرات حساس کننده به انسولین، به طور عمده در بافت چربی سفید داشته باشد.
mRNA واسپین انسانی در هر دو بافت چربی سفید زیر جلدی و احشایی افراد چاق، نه لاغر، دارای تحمل گلوکز طبیعی شناسایی شده است(۶۱). بیان واسپین احشایی به طور قابل توجهی در ارتباط با شاخص توده بدن (BMI)^[9]، درصد چربی بدن و سطوح گلوکز پلاسما پس از آزمون ۲ ساعته تحمل به گلوکز خوراکی است. بیان mRNA واسپین زیرپوستی نیز به طور قابل توجهی با نسبت دور کمر به دور باسن، غلظت انسولین پلاسمای خون ناشتا در ارتباط می باشد(۶۱) (جدول۱-۱).
جدول ۱-۱: ارتباط بین پارامترهای تن سنجی و بیوشیمیایی با بیان mRNA و غلظت سرمی واسپین در انسان ها(۶۱).
با این حال، نتایج حاصل از مطالعات، درصد چربی بدن را به عنوان قوی ترین پیش بینی کننده واسپین احشایی و حساسیت به انسولین را به عنوان قوی ترین عامل تعیین کننده ی بیان mRNA واسپین زیر پوستی نشان داده است(۶۱). برخی از مطالعات فرض کرده اند که القاء بیان mRNA واسپین در بافت چربی انسان می تواند یک مکانیزم جبرانی در ارتباط با چاقی و مقاومت شدید به انسولین را نشان دهد(۶۱و۶۲).
۱-۶-۴- واسپین در سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS)
در سال ۲۰۰۰، آدیپوکاین جدیدی به نام واسپین که متعلق به ابر خانواده سرپین ها بود، از بافت چربی احشایی جدا شد. واسپین که به طور عمده در بافت چربی احشایی تولید می شود مرتبط با مقاومت به انسولین، سطح گلوکز خون، سطح هورمون های جنسی و حالت های تغذیه ای می باشد. به علاوه سطح واسپین با کم شدن وزن و عوامل دیگر تعدیل می شود که این امر بیان کننده ارتباط واسپین با چاقی و بیماری های متابولیک مرتبط با چاقی می باشد. در بسیاری از بیماران مبتلا به PCOS، مقاومت به انسولین، چاقی(به خصوص از نوع احشایی)، عدم تحمل گلوکز و اختلال در ترشح هورمون های استروئیدی تخمدان و غده آدرنال دیده می شود که این شرایط به طور معمول همراه با اختلال در تولید واسپین می باشد. نقش واسپین در تنظیم متابولیسم انسان هنوز ناشناخته است اما به نظر می رسد که واسپین مارکر جدیدی برای چاقی و مقاومت به انسولین باشد.
تمام زنان مبتلا به PCOS در معرض خطر ابتلا به مقاومت به انسولین و اختلالات متابولیک مرتبط با سندروم مقاومت به انسولین (دیس لیپیدمی، اختلال فیبرینولیز)، بیماری های قلبی و عروقی، فشار خون بالا، دیابت حاملگی و دیابت شیرین نوع ۲ هستند(۶۳). در واقع، در ایالات متحده، شیوع دیابت شیرین نوع ۲ در زنان جوان مبتلا به PCOS ده برابر بیشتر از افراد نرمال هم سن است(۲۶). علاوه بر این، در ۵۰-۳۰ درصد از زنان چاق مبتلا به PCOS پس از ۳۰ سالگی تحمل گلوکز مختل شده یا دیابت شیرین نوع ۲ را نشان می- دهند(۶۴و۶۵و۶۶).
۱-۷- سندرم تخمدان پلی کیستیک
PCOS شایع ترین اختلال غدد درون ریز در سن باروری زنان است. شیوع PCOS به طور مرسوم از مطالعات انجام شده در یونان، اسپانیا و ایالات متحده آمریکا ۴ تا ۸ درصد تخمین زده شده است(۸۲ و۸۳)؛ اما این شیوع با بهره گرفتن از یک معیار تشخیصی متفاوت، افزایش یافته است و اخیراً در اولین مطالعه، شیوع بر اساس معیار های تشخیصی فعلی، ۱۸ درصد گزارش شده است(۸۴). به طور کلی PCOS حدود ۲۸ درصد از افراد چاق و ۵ درصد از زنان لاغر را تحت تاثیر قرار می دهد(۸۴ و۸۵). در سال ۲۰۰۶، فشار اقتصادی پیش بینی شده و جامعه در ارتباط با PCOS در استرالیا، ۴۰۰ میلیون دلار برآورد شد(اختلال قاعدگی ۳۱%، ناباروری ۱۲% و دیابت مرتبط شده با PCOS 40% از کل هزینه ها) که این برآورد مسئولیت بزرگ بهداشتی و اقتصادی را نشان می دهد(۸۵). با توجه به این برآورد، هزینه اقتصادی درمان زنان استرالیایی چاق مبتلا به PCOS بالا می باشد که با مداخله در شیوه زندگی، به عنوان مثال در رژیم غذایی، ورزش و رفتار درمانی می توان بیماری را بهبود بخشید و به طور قابل توجهی هزینه ها را کاهش داد(۸۶).
۱-۷-۱- علت شناسی : مقاومت به انسولین و هیپر آندروژنیسم
پاتوفیزیولوژی دقیق PCOS، پیچیده و تا حد زیادی نامشخص باقی مانده است. به نظر می رسد عدم تعادل هورمونی ایجاد شده توسط ترکیبی از افزایش آندروژن و/یا انسولین، PCOS را پی ریزی می کند (شکل۱-۳ ). عوامل ژنتیکی و محیطی تاثیر گذار در اختلالات هورمونی در ترکیب با عوامل دیگر، از جمله چاقی، اختلال عملکرد تخمدان و اختلالات هیپوفیز هیپوتالاموس به علت شناسی PCOS کمک می کند(۸۷و۸۸). به هر حال، درک بهتر از علل پاتوفیزیولوژی PCOS در اثر فقدان روش های ایده آل برای ارزیابی هیپرآندروژنیسم یا مقاومت به انسولین مختل شده است. هیپرآندروژنیسم یک عامل ثابت شده در علت شناسی PCOS است که، در حدود ۸۰-۶۰ درصد از موارد، تشخیص داده شده است. مقاومت به انسولین یک عامل پاتوفیزیولوژیکی دیگر می باشد که در حدود ۸۰-۵۰ درصد از زنان مبتلا به PCOS دیده می- شود(۸۹)، به خصوص در افراد مبتلا به PCOS با علائم شدید و در زنان چاق این علامت به راحتی قابل تشخیص است. در مقابل، زنان لاغر و زنان با PCOS خفیف براساس معیار های تشخیص داده شده در انجمن اروپایی تولید مثل انسانی (ESHRE)/ انجمن پزشکی تولید مثل آمریکا به نظر می رسد هیپر- انسولینمی و مقاومت به انسولین با شدت کمتر نشان می دهند. مقاومت به انسولین به ویژگی های متابولیک کمک می کند اما از طرفی نیز با تقویت تولید آندروژن و افزایش آندروژن های آزاد توسط کاهش گلوبین متصل شونده به هورمون های جنسی (SHBG)، می تواند به ویژگی های تولید مثلی نیز کمک کند. بنابراین در زمینه مکانیزم ها و اتیولوژی نامشخص مقاومت به انسولین، تحقیقات بیشتری به طور واضح مورد نیاز است(۹۲-۹۰).

شکل۱-۳-طرح علت شناسی و ویژگی های تولید مثل، متابولیک و روانی PCOS(98)
۱-۷-۲- تاثیر چاقی بر سندروم تخمدان پلی کیستیک
چاقی و اضافه وزن، بیماری های مزمن عمده در کشور های جهان غرب هستند. چاقی هیپرآندروژنیسم، پرمویی، ناباروری و عوارض ناشی از حاملگی را به طور مستقل و با تشدید PCOS افزایش می دهد. در جوامع عمومی، چاقی و مقاومت به انسولین، دیابت نوع ۲ (DM2)^[10] و بیماری های قلبی و عروقی (CVD)^[11] را افزایش می دهد. به همین ترتیب، در PCOS چاقی، مقاومت به انسولین را بدتر و ویژگی های متابولیک و تولید مثلی را تشدید می کند(۹۳و۹۴). علاوه بر این، زنان مبتلا به PCOS عوامل خطر ابتلا به DM2 و CVD را افزایش داده اند، تحمل گلوکز در آنها دچار اختلال شده (IGT)، DM2 افزایش یافته و به طور بالقوه خطر ابتلا به CVD در آنها افزایش می یابد. همان طور که نرخ چاقی افزایش می یابد، اهمیت بهداشت عمومی PCOS نیز افزایش خواهد یافت(۹۵). درمان چاقی از طریق مداخله در شیوه زندگی یک استراتژی درمانی کلیدی در PCOS است و مقاومت به انسولین، ویژگی های تولید مثلی و متابولیک را بهبود می بخشد(۹۶).
۱-۷-۳- تشخیص بیماری سندرم تخمدان پلی کیستیک
تا همین اواخر هیچ تعریف بالینی پذیرفته شده جهانی برای PCOS وجود نداشت. در طول سه دهه گذشته، تحقیقات نشان دادند که PCOS یک وضیعت هتروژن است. علائم و نشانه های مربوط به PCOS مورد ارزیابی قرار گرفت و معیار های تشخیصی اولیه NIH بر اساس الیگومنوره/ آمنوره و هیپرآندروژنیسم بالینی یا بیوشیمیایی تعیین شد تا اینکه در سال ۲۰۰۳ معیار تشخیصی که برای PCOS پیشنهاد شده بود توسط روتردام ESHRE/ASRM مورد تجدید نظر قرار گرفت(۶۷و۶۸). طبق نظر این گروه متخصص، PCOS زمانی که دو تا از سه ویژگی زیر وجود داشته باشد تشخیص داده می شود:
۱) اولیگو اولاسیون یا عدم تخمک گذاری
۲) علائم بالینی و/ یا بیوشیمیایی هیپر آندروژنیسم
۳) تخمدان های پلی کیستیک در سونوگرافی. پس از اضافه کردن این معیار سوم، یعنی مورفولوژی تخمدان پلی کیستیک در سونوگرافی، چهار فنوتیپ از PCOS قابل مشاهده می باشد (جدول۱-۲).
جدول ۱-۲- چهار فنوتیپ سندرم تخمدان پلی کیستیک برطبق تجدید نظر معیار تشخیصی پیشنهاد شده توسط روتردام ESHRE / ASRM حامی گروه کارگاهی اجماع PCOS (70).