بی‌رنگ

حالت فیزیکی

مایع

مایع

مایع

نقطه ذوب

نقطه جوش

حلالیت در آب

ناچیز

ناچیز

ناچیز

هیدرازین، به عنوان سوخت برای بسیاری از موشک‌ها و فضاپیماها استفاده می‌شوند. این ترکیبات برای ساخت انواع داروها، مواد شیمیایی کشاورزی و فوم‌های پلاستیک مورد استفاه قرار می‌گیرند. ۱و۲- دی متیل هیدرازین هیچگونه استفاده تجاری ندارد و در آزمایشگاه‌ها برای مطالعه سرطان کولون در حیوانات آزمایشگاهی مورد استفاده قرار می‌گیرد.
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

هیدرازین‌ها از طریق مکان‌هایی که آنها را تولید و فراوری می‌کنند، محیط را آلوده می‌کنند. مطالعات مختلفی در رابطه با مسمومیت انسان و حیوانات آزمایشگاهی با هیدرازین‌ها انجام شده است. براساس این مطالعات و نیز مطالعات invitro، قرار گرفتن در معرض هیدرازین‌ها از راه‌های مختلف، عوارض خطرناک مختلفی از جمله آسیب‌دیدگی موضعی، تشنج، مسمومیت کبدی، آسیب عصبی، آسیب سلول‌های خونی، آسیب کلیوی، آسیب دستگاه تنفسی و آسیب ژنتیکی و حتی سرطان را در بردارد (۶۲).
۱-۶-۱- متابولیسم هیدرازین ها
مسیرهای آنزیمی و غیرآنزیمی مختلفی در رابطه با متابولیسم هیدرازین‌ها وجود دارد. مسیرهای متابولیکی سه نوع هیدرازین اساساً با یکدیگر مشابه است و در این قسمت به متابولیسم DMH ـ۱و۲ می‌پردازیم:
مطالعات invivo نشان داده‌اند که ۱و۲ ـ دی متیل هیدرازین متابولیزه شده و آزومتان، آزوکسی متان، متیل آزوکسی متانول، اتان و کربن دی اکسید را تشکیل می‌دهد. تزریق ۲۰۰ میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن ـ۲۰ از DMH ـ ۱,۲ به رت نشان داده است که تقریباً ۲۴% ـ ۴% از DMH به صورت کربن دی اکسید و ۲۳% ـ ۱۴% از آن به صورت آزوکسی متان در تنفس بازدم یافت شده است . ۱,۲-DMH طی یک سری واکنش های اکسیداسیون متوالی به آزومتان تبدیل شده و آن نیز به آزوکسی متان و سپس متیل آزوکسی متانول تبدیل می‌شود (۸). همچنین مقادیری از اتان در هوای بازدم رت‌هایی که در معرض ۹۱ـ۹ میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن از ۱,۲-DMH قرار گرفتند نیز یافت شده است. این مطالعه بیان می‌کند که اتان توسط دایمریزاسیون رادیکال‌های متیلی که از متابولیسم ۱,۲-DMH تشکیل شده‌اند، ساخته می‌شود. این نتایج نشان می‌دهند که اکسیداسیون این ترکیب می‌تواند هم در اتم نیتروژن و هم کربن رخ دهد و رادیکال‌های آزاد مختلفی را تولید کند.
مطالعات invitro بر روی سلول‌های سرطان کولون انسان و میکروزوم‌های کولون انسان نشان داده‌اند که این سلول‌ها قادر به تولید فرمالدهید از ۱,۲-DMH هستند . تشکیل فرمالدهید با اضافه کردن مهارکننده‌های سیتوکروم P₄₅₀ کاهش و با افزودن القاءکننده‌های P₄₅₀ افزایش نشان داده است. این مطالعه بیان می‌کند که متابولیسم ۱,۲-DMH در قسمت‌های مختلف روده متفاوت است، به گونه ای که متابولیسم آن در قسمت نزولی بیشتر از صعودی است. دیگر مطالعات نشان داده‌اند که قسمت بالا رونده کولون توانایی بیشتری در تولید واسطه‌های متصل‌شونده به DNA از ۱,۲-DMH را دارد . مطالعه ۴ آنزیم سیستم اکسیداز با عملکرد مختلط میکروزوم^[۴۴] در دو ناحیه روده بزرگ و کوچک و همچنین کبد و کلیه، ۴ تا ۸ هفته بعد از تیمار رت های ویستار با ۱,۲-DMH (20 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن) به صورت هفته ای ۱ بار و زیر پوستی، نشان داد که در رتهای تیمار نشده سطح ۴ آنزیم مذکور در کبد و ژئوژنوم بسیار بیشتر از ایلئوم و کولون می باشد. در رتهای تیمار شده با DMH، فعالیت AHH^[45] کبدی در مقایسه با رتهای گروه کنترل بعد از ۴ و ۸ هفته کاهش قابل توجهی داشته است. در صورتی که AHH در ژئوژنوم و ایلئوم بعد از ۸ هفته کاهش یافته است. فعالیت آنزیم سیتوکروم P450 کلاس ۱A1 (EROD) کبد و ژئوژنوم بعد از ۴ هفته کاهش شدیدی داشته و بعد از ۸ هفته به سطح نرمال رسیده است. فعالیت UDP -گلوکورونیل ترانسفراز (UDP-GT) در هیچ کدام از گروه ها تغییر نداشت. فعالیت آنزیم های مذکور در قسمت های کولون و کلیه هیچ تغییری نداشت . مطالعه‌ای نشان داده است که سیتوکروم P450 رداکتاز و Cytb5 و _۱IIB و CYPIIA₁ در متابولیسم DMH در میکروزوم‌های کولون نقش مهمی دارند و آنتی بادی بر علیه این آنزیم‌ها، متابولیسم DMH را مهار کرده و از اثرات سرطانزایی آن می‌کاهد .
واسطه‌های واکنش‌پذیر مختلفی در طول متابولیسم ۱,۲-DMH تشکیل می‌شوند. مطالعات in vitro نشان داده‌اند که متیل آزوکسی متان به صورت خود به خودی و یا آنزیمی توسط الکل دهیدروژناز و یا سیتوکروم P450، یک گونه فعال (احتمالاً یون متیل دی آزونیوم) را تولید می‌کند . سیتوکروم P450 با اکسید کردن نیتروژن به صورت باند نیتروژنی ۱,۲-DMH، باعث تشکیل یک واسطه فعال و پایدار “آزو” می گردد (۷۱) دیگر مطالعات in vitro نیز تولید رادیکال‌های آزاد از متابولیسم DMH را نشان داده‌اند. به عنوان مثال تشکیل رادیکال‌های آزاد متیل از ۱,۲-DMH در میکروزوم‌های بافت کبد رت با مهارکننده‌های سیتوکروم P₄₅₀، مهار می‌شود . در مقابل با اضافه کردن مهارکننده‌های منواکسیژناز حاوی فلاوین از جمله methimazole، تشکیل رادیکال‌های متیل کاهش نمی‌یابد که این امر نشان‌دهنده این است که این آنزیم در تولید رادیکال‌های آزاد از ۱,۲-DMH نقش ندارد. احتمالاً رادیکال‌های آزاد تولید شده در طول متابولیسم ۱,۲-DMH، مسئول اتصالات DNA در in vitro و در نتیجه بروز اثرات سرطانزایی این ترکیب هستند (۶۷)
مطالعات مختلف نقش دیگر آنزیم های فاز II به خصوص گلوتاتیون S-ترانسفراز را در متابولیسم هیدرازین ها نشان داده اند. فعالیت آنزیم گلوتاتیون S-ترانسفراز همراه با دیگر آنزیمهای آنتی اکسیدانی از جمله سوپراکسید دسموتاز و کاتالاز در رتهای سرطانی تیمار شده با ۱,۲-DMH (20 میلیگرم به ازای کیلوگرم وزن) کاهش می یابد (۷۶ )البته مطالعه ای دیگر نشان می دهد که در رتهای تیمار شده با ۱,۲-DMH (20 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن) آنزیم گلوتاتیون S-ترانسفراز افزایش داشته است که این امر بر نقش گلوتاتیون S-ترانسفراز در مسیر سم زدایی هیدرازین دلالت می کند (۷۷).
۱-۶-۲- مکانیسم ایجاد سرطان کولورکتال توسط ۱,۲-DMH
متیلاسیون DNA یک مکانیسم اپی ژنتیک بوده که بیان ژنها را تحت تأثیر قرار می‌دهد.
۵-متیل سیتوزین در DNA بیان ژنها را تغییر داده و باعث تغییر برخی فرایندهای سلولی نظیر رشد و تکثیر^[۴۶] و تمایز^[۴۷] می گردد. به نظر می‌رسد که این رویداد، یک مکانیسم مهم در فرایند کارسینوژنز باشد . در طی کارسینوژنز هر دو حالت هیپو و هیپرمتیلاسیون ممکن است روی دهد. هیپرمتیلاسیون ژنها ممکن است نسخه‌برداری از ژنهای سرکوبگر تومور را مهار کرده و در نتیجه باعث بروز سرطان گردد [۸۷]. افزایش پیشرونده متیلاسیون جزایر CpG در ژنهای سرکوبگر تومور خاص نظیر رتینوبلاستوما، p16 و p14 منجر به بروز برخی سرطانها نظیر ریه و مثانه می شود. به علاوه در کارسینوژنز با واسطه نیکل، به علت القاء ROS و فعال شدن مسیرهای MAP kinase، هیپرمتیلاسیون پروموتور p16 رخ می‌دهد . هیپومتیلاسیون نیز با افزایش میزان موتاسیون همراه می باشد. در انسان بیشتر نئوپلاسم‌های متاستاتیک، دارای ۵ـ متیل سیتوزین بسیار کمتری از بافتهای نرمال هستند. هیپومتیلاسیون می‌تواند در آنکوژنها رخ داده و بیان آنها را تشدید کند .
رادیکالهای فعال اکسیژن (ROS) قادر هستند الگوی متیلاسیون DNA را تغییر دهند. آسیب اکسیداتیو به DNA نظیر ایجاد ۸- هیدروکسی گوانین (۸OHdG) توسط رادیکال  در واکنش متیل ترانسفرازها با DNA اختلال ایجاد کرده و منجر به هیپومتیلاسیون عمومی سیتوزین در نواحی GpG می‌گردد .
DMH یک پروکارسینوژن قوی بوده که بعد از فعالسازی متابولیکی، باعث متیلاسیون بازهای گوانین در DNA و تولید O⁶ ـ متیل گوانین (O⁶-MeG) در DNA بافت‌های مختلف از جمله کولون، ایلئوم و کبد و تغییر بیان ژن‌ها و در نهایت ایجاد تومور می‌شود. در شرایط عادی O⁶-MeG با کمک آنزیم‌ خاصی به نام MGMT^[48] از DNA برداشته می‌شوند. ولی این آنزیم به مقدار بسیار کم در بافت وجود دارد. در صورت در معرض قرار گرفتن مزمن عوامل متیله‌کننده، O⁶-MeG در DNA تجمع پیدا کرده و باعث تبدیل باز گوانین به آدنین می‌شود . مطالعات نشان داده اند که در سرطان کولورکتال DMH با کاهش شدید فعالیت MGMT و تشکیل MeG O⁶ در DNA سلول‌های کولون منجر به تغییر تکثیر و تمایز سلولی در کولون دیستال و پروگزیمال و در نهایت ایجاد تومور می‌شود .
DMH اساساً باعث ایجاد تومورهای کولون دیستال می‌شود که البته با توجه به نوع و گونه حیوان متفاوت است. این اختلاف، احتمالاً به دلیل توانایی حیوان در متابولیزه کردن DMH و یا پاسخ تکثیر سلولی به کارسینوژن می‌باشد. به دنبال تیمار حیوانات با DMH، در گونه‌های مستعدتر، شکست‌های رشته DNA و اتصالات DNA نسبت به گروهی که مستعد نیستند بیشتر دیده می‌شود. آلکیلاسیون DNA در بافت‌هایی غیر از کولون از جمله کبد و کلیه نیز دیده می‌شود. القاء تومور کولون توسط DMH احتمالاً به دلیل تفاوت این بافت‌ در مقاومت به آلکیلاسیون DNA می‌باشد. مطالعات نشان داده‌اند که سطح اتصالات آلکیلی در DNA بافت‌های تومور کولون بیشتر است. قرار گرفتن در معرض DMH، منجر به تجمع این اتصالات به DNA و در نتیجه افزایش آسیب های کارسینوژنی و موتاژنی می شود.
۱-۷ ـ متابولیسم گزنوبیوتیکها
تمام موجودات زنده در معرض تعداد زیاد و متنوعی از زنوبیوتیک ها و مواد سمی قرار دارند. حدود ۳۰ نوع آنزیم های متابولیزه کننده مختلف در بدن، مسئول مسمویت زایی این مواد سمی می باشند. عوامل زنوبیوتیک، می تواند باعث القاء آنزیم های خاصی شده که در متابولیسم خودشان به طور خاص، نقش دارند. گاهی اوقات این عوامل زنوبیوتیک، بیش از یک آنزیم را القاء می کنند. القاء آنزیم ها باعث افزایش توانایی موجود زنده، برای متابولیسم مواد سمی و کاهش صدمات به بافت های هدف می شود. القاء آنزیم ها توسط زنوبیوتیک ها معمولا چند روز طول می کشد. القاء آنزیمی تا زمانی ادامه می یابد که موجود در معرض مواد سمی قرار داشته باشد. کبد بیشترین سهم را در متابولیسم و سم زدایی ترکیبات دارویی و سمی به ویژه عوامل هپاتوتوکسیک دارد.
متابولیسم زنوبیوتیک ها در دو فاز جداگانه صورت می گیرد که به طور مختصر در جدول شماره ۲-۱ توضیح داده شده است:
۱ـ واکنش اصلی در مرحله یک، واکنش هیدروکسیلاسیون است که اعضای یک دسته از آنزیمها به نام آنزیم های منواکسیژناز یا سیتوکروم P450 کاتالیزور آن هستند. واکنش هیدروکسیلاسیون ممکن است موجب خاتمه عملکرد دارو شود، اما این امر همیشه صادق نیست. این آنزیمها کاتالیزور انواع مختلفی از واکنش ها (علاوه بر هیدروکسیلاسیون) هستند که عبارتند از: دآمیناسیون، هالوژناسیون، سولفوراسیون. اپوکسیداسیون، پراکسیژناسیون و احیا (جدول ۱-۱). همچنین واکنش های دیگری نیز در مرحله یک صورت می گیرد که عبارتند از: واکنش های هیدرولیز (نظیر واکنش هایی که آنزیم های استراز کاتالیزور آنها هستند) و برخی دیگر از واکنش هایی که سیتوکروم P450 کاتالیزور آنها نمی باشند. به طور کلی واکنش های فاز I باعث فعال سازی، اضافه کردن یا در معرض قرار دادن گروه های عملکردی خاص می شوند که برای متابولیسم به آنزیم های فاز II نیازمند هستند.
۲ـ واکنش های فاز II ، بیوسنتتیک هستند، در این مرحله، آنزیم های خاص، ترکیبات هیدروکسیله یا سایر ترکیبات تولید شده در مرحله یک را به انواع مختلفی از متابولیت های قطبی تبدیل می کنند. این عمل از طریق کنژوگاسیون این ترکیبات (با اسید گلوکورونیک، سولفات، استات. گلوتاتیون یا برخی از انواع اسیدهای آمینه) یا متیلاسیون آنها صورت می گیرد.
هدف کلی از انجام این دو مرحله از روند متابولیسم گزنوبیوتیک ها، افزایش قابلیت انحلال آنها در آب (قطبی بودن) و لذا تسهیل دفع آنها در بدن است. اگر مواد گزنوبیوتیک بسیار آب گریز، به اشکال قطبی تر تبدیل نشوند، در بافت تا مدت تقریباً نامحدودی باقی خواهند ماند. در برخی موارد، واکنش های متابولیک فاز یک، ترکیبات گزنوبیوتیک را از حالت غیر فعال به شکل فعال (از نظر زیست شناختی) تبدیل می کنند. در این موارد ترکیب گزنوبیوتیک اولیه را ترکیب «پیش سرطانزا» یا «پیش دارو» می نامند. در موارد دیگری واکنش های بعدی از فاز یک (نظیر واکنش های هیدروکسیلاسیون بعدی) پیش از وقوع واکنش های کونژوگاسیون، این ترکیبات فعال را به اشکال دارای فعالیت کمتر یا غیرفعال تبدیل می کند. در سایر موارد، واکنش های کنژوگاسیون خود محصولات فعال واکنش های مرحله یک را به ترکیبات دارای فعالیت کمتر یا غیرفعال تبدیل می کنند. سپس این ترکیبات از طریق ادرار یا مدفوع دفع می شوند، در موارد بسیار کمی کنژوگاسیون ممکن است واقعاً موجب افزایش فعالیت زیست شناختی مواد زنوبیوتیک شود .

جدول ۱ـ۲. واکنش ها و آنزیم های درگیر در متابولیسم زنوبیوتیک ها